合生科技刘天罡：圆柚酮和红没药醇的产业化
来源：华创资本
近日，由华创资本、北化新材料校友会、埃米联合举办的“新材料产业创投沙龙之合成生物专场”在北京举行。近50位来自合成生物学方向的创业者、投资人一起就合成生物学的创投趋势展开了深入探讨与交流。
在活动上，华创派企业合生科技的创始人刘天罡做了《圆柚酮和红没药醇的产业化》的主题分享，详细介绍了公司两款已经量产的经典产品——圆柚酮和红没药醇。刘天罡为武汉大学二级教授，发表核心期刊论文60余篇。
合生科技是一家立足合成生物学技术，通过可持续微生物的“智造”方式，从事新型天然产物分子挖掘、生产与销售的高科技企业。自2010年开始，合生科技团队便专注于天然产物的生物“智造”，现已形成了“一体两翼”的强大技术支撑。以自研的四类高效微生物底盘为核心，利用“定向合成代谢”体系与自动化工作平台，实现新天然产物分子的高效挖掘与定向改造。
以下为刘天罡的分享内容，经CGC编辑：
非常感谢华创组织这次交流活动以及一直以来对我们的支持。
合成生物学是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等的交叉学科，具有天然性、安全性、可持续性的优势。近年来，合成生物学及其应用深刻影响了化工、食品、消费品、能源、医疗健康和农业等领域的发展，创造了巨大的社会和经济价值。与此同时，合成生物学也受到从学界到资本的高度关注，各国相继出台相关政策与研究计划，推动合成生物学的发展。
我们团队已经深耕天然产物的生物“智造”领域十余年了，创业的使命是“创新天然，保护自然。”公司的创立衍生于我原来在武汉大学的课题组，我们以自研的四类高效微生物底盘为核心，利用“定向合成代谢”体系与自动化工作平台，实现新天然产物分子的高效挖掘与定向改造。我们团队对于代谢途径有非常深厚的积累，曾负责多个合成生物学“863”和“973”项目，领衔国家重点研发计划“合成生物学”专项课题。
除了酿酒酵母（编者注：一种在合成生物学和代谢工程中非常重要的微生物，被广泛用于生产化学品、植物次级代谢产物和异源蛋白质等）、大肠杆菌这些底盘外，我们也擅长非常多样性的微生物底盘，比如放线菌。70%的药物其实都是从放线菌来的，像抗生素、降血脂的药物，剩下百分之二十几大多是从真菌来的，像青霉素这类。
我们的课题组可能是国内最早做自动化平台的，从十四年前就搭建好，至今已经用了十几年，并且更新了2.0和3.0版本。我们团队在萜类产品挖掘和高产领域已深耕多年，萜类化合物中单体量最大的是多萜类，比如IPP（异戊烯基焦磷酸）、DMAPP（二甲基丙烯基二磷酸），这种五个碳原子的单位，通过1万次以上的聚合，就可以产生天然橡胶。
科研方面，我们至今已发表60余篇高水平SCI文章。2022年，发表了一篇Nature（"Discoveryofnon-squalenetriterpenes"，《非角鲨烯来源三萜的发现》）及一篇NatureCatalysis（"Efficientexplorationofterpenoidbiosyntheticgeneclusterinfilamentousfungi"，《丝状真菌萜类生物合成基因簇的高效挖掘》）。此外，我们还申请了国内外发明专利58件，获得专利权22项。
我们做了非常多产业转化项目，国内几乎所有做天然产物相关的上市企业，都和我们有或多或少的业务合作。
我们的工作主要聚焦在菌株改造、技术转化服务等。举一个比较典型的例子，用合成生物学来生产维生素E。2010～2020年，前五名产值最大的单品的技术里，维生素E是维生素里体量最大的一个单体，其他添加量是微克级，维生素E是毫克级。
原来维生素E主要都是化学全合成，最厉害的是BASF工艺（编者注：BASF，巴斯夫是全球领先的化工公司，涵盖了从原材料采购、物料准备、反应生产、分离纯化到最终产品制备的整个流程）。但是，巴斯夫这条线在操作时存在一定的危险性，在过去几年里爆炸过好几回，最近7月29日又发生了一起爆炸。（编者注：7月29日，当地时间中午12点左右，巴斯夫路德维希港基地南区一装置有机溶剂泄漏，发生爆炸随后引发火情。巴斯夫方面表示，该装置是生产香原料和用于维生素生产的前体。）
传统方法是从柠檬醛到异植物醇，而我们开创了一个新工艺——从法尼烯到异植物醇，发酵得到C15的法尼烯单体，再把它做三步的化学半合成，这样做出来的产品，成本、安全性、减排、产品质量等都更好。（编者注：刘天罡团队创造性地采用微生物发酵合成的法尼烯作为中间体来合成维生素E的前体异植物醇，进而合成维生素E，这一工艺颠覆了国外垄断几十年的化学全合成技术。通过这种方法，中国不仅在维生素E合成技术水平和产能上迅速领先全球，还填补了长期没有维生素E完整产业链的空白，实现了成本低廉、过程安全、建设投资少、效率高和纯度高的生产优势，并且大幅度减少了生产过程中的能耗和污染，减少了碳排放65%以上。）这条产线已经落户湖北荆州，每年新增产值10多亿，至今已经累积了六、七十亿产值，也改变了全球VE的市场格局。
这些创造性发明也让我们获得了一些认可：2018年湖北省十大科技事件、2019年科技进步一等奖等等。
公司产品方面，我们目前涉猎了香精香料、化妆护肤、健康膳食、农牧应用等领域，量产了41种产品，并获得ISO9001、KOSHER、HALAL和VEGAN等多项国际认证。
今天，先给大家分享一下我们已经产业化、在起量的两个产品。
第一个产品是圆柚酮（nootkatone，也称为诺卡酮，是一种从柚子皮油和阿拉斯加黄柏油中分离出的倍半萜酮），它是有柚子味香气的特征性分子。除了味道外，还有驱虫杀虫的功效，被美国环保署列为可以在婴儿和孕妇身上直接使用的驱蚊驱虫剂。这也是我在2020年，选择做这个分子时最看重的一点。这个产品的市场需求也很大，目前的原料需求大概是30吨/年，原料市场价值是2.5亿元/年。
圆柚酮原来主要是从巴西的柚子籽中提取，量非常稀少，所以价格非常贵，最高的时候卖到6000多美金/公斤。使用我们现在新的工艺，大大降低了成本，售价仅为大约6000多人民币/公斤。此外，相比市面上的圆柚酮，我们的优势在于天然来源、纯度高达98%、生产高效、环境友好并具有怡人香气。
我们对圆柚酮的创新生产，有两条路线：
1.0的路线是用微生物发酵先得到瓦伦烯，再用化学催化的方式变成圆柚酮，这个路线首次实现圆柚酮国内量产。
2.0的路线是纯天然，是生物全合成的。天然提取物来源于益智，益智是中国四大南药之一，它的果仁里有含量非常丰富的圆柚酮，我们就把这些基因克隆在酵母里，实现了全发酵的合成，使生产成本大幅度降低。
第二个产品是红没药醇（α-Bisabolol，是一种存在于天然精油中的无毒倍半萜烯醇）。它常被添加在日常化妆品里，特别是夏天用的防晒霜。它的功效主要用来抗炎，原始的发现是在洋甘菊的提取物里，具有美白、促毛发生长、抗氧化、防止口臭等功效，广泛用于：婴童护肤品、眼霜、面霜、精华、洗护、防晒等。这个产品的市场巨大，每年需求量达到数百吨。而因为最近价格大幅度下降、且去掉了残留的一个中间体，现在它已经能扩展用到非常多领域。比如原来可能只有化妆品添加得起，洗发水里添加觉得有点贵，现在这个问题也得到了解决。
红没药醇非常适合用合成生物学来生产，原来人们是从洋甘菊里天然提取它，但产量比较小。后来，德国的巴斯夫和德之馨两家公司把它开发成化学合成，好处就是便宜、容易获得，但问题在于合成的产品是一个消旋体，只有一半的产物是天然的构型；而用天然发酵的方式生产，结构、碳的排放和天然一样，纯度比化学合成还好，价格也更低。
不同来源的红没药醇存在差异，如果是合成来源，它就是外消旋结构，旋光度接近于0；如果是天然来源，就是左旋结构，是合成来源活性的两倍，味道也是自然的木香。
生产工艺方面，植物提取的方式主要来自巴西的Candeia树和德国的洋甘菊。尽管洋甘菊的药用历史可以追溯到数千年前，但红没药醇直到20世纪才从植物中分离出来。大自然还是挺神奇的，人们总能找到新的植物。20世纪80/90年代，人们从Candeia树的树干精油中分馏出来红没药醇，但它的含量也不是100%。目前Candeia树的树干是红没药醇在全球的主要天然来源，巴西现在的产量占全球一半，主要就是靠Candeia树，Candeia树生长在热带雨林里，每棵树需要12～15年的种植期，这种生产方式显然是不可持续的。
化学合成的红没药醇，是以法尼醇作为前提。但法尼醇这个产品在红没药醇里，会引起人的过敏反应，本来是要生产一个消血消炎的东西，但却会引起过敏，因此限制了它的应用。
我们公司生产的红没药醇，是通过酿酒酵母发酵出来的，目前市场上有同行可能是用大肠杆菌做底盘。因为我们前面已经做过大量食品、化妆品来源的相应的工作转化，也经历过FDA的报批、审批，所以我们在人上面用的产品，特别是脂溶性的东西，都坚持用酿酒酵母这个体系去做，而不是用细菌的体系。因为细菌的体系里，含有LPS（编者注：脂多糖，是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分之一，具有多种生物学作用，包括激活免疫系统、促进细胞因子生成等），它脂质的部分容易引起人的过敏反应。
我们和武汉大学做了大量研究，发现在抗炎、美白的效果上和竞品比较，我们的产品有非常好的性能，这是我们的整体优势。
目前，我们红没药醇的产品已经实现了量产，有了不错的销售表现。大家目前在用的产品、化妆品里面，可能已经有一部分添加了我们公司的产品。
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