美问必答 | 关于小核酸药物开发过程中质量学研究注意事项
转自：美迪西Medicilon
问
核酸单体的方法开发有何特别之处？
答
核酸单体和小分子在某些方面有相似之处，比如在检测项目和标准制定方面可以参考小分子的相关经验。然而，核酸单体中存在着一些特殊杂质，需要在方法开发时尽可能地分离这些未知的杂质。此外，对核酸单体纯度的要求更高，以避免任何未知或已知杂质通过合成过程带入最终的核酸API中。因此，在质量标准的制定方面也会有一些不同之处。核酸药物开发中这些细微之处需要特别关注，以确保最终产品的质量和安全性。
问
为什么用MDBA后色谱柱柱效会变差？
答
色谱柱在色谱分析中起着重要作用，但它与其他参数如流速和梯度等相互影响，是一个综合效果。在优化过程当中，仅仅调整色谱柱对于良好的峰形和分离度并不能得到兼顾，只有在适当调整流速和离子堆浓度后，才能实现峰形和分离度的综合提高。因此优化色谱分析过程需要综合考虑各种参数的调整，才能达到最佳的分析效果。
问
在纯度方法，硫代后峰形已存异常问题的峰形有没有一定要求修好？
答
如果能够修好的话肯定是最好，因为它本身就是已知的杂质的话，最好峰形能够达到比较好的期限分离，那是最理想的情况。其次的话，如果说已经做了一系列的优化，包括流速、梯度和更换色谱柱等操作仍无法解决问题，那么不一定非要追求完美的峰形。不一定非要按照小分子的思路，必须让峰形做得很完美。只要不特别影响低浓度分析，也是可以接受的。这个问题确实需要根据具体情况进行综合考虑，需要根据不同项目的特点、谱图以及实际情况进行平衡取舍。
问
单链有关物质方法开发专属性，主峰如何确认未包含有杂质，请问是和跟小分子一样看紫外光谱纯度吗？
答
在确定正义链或反义链中的n+1、n-1或其他杂质是否包含在主峰内时，通常无法通过紫外（UV）检测来确认，因为它们的紫外响应相似。更有效的方法是通过质谱（MS）分析和鉴别，观察其质谱图，并通过优化分析方法尝试将n-1或n+1的杂质从主峰中分离出来。
另一种方法是请工艺同事合成一些n+1、n-1或其他类型的杂质，如营养杂质、硫代杂质等，以便更直观地开发分析方法，并确定主峰内是否包含这些杂质。如果工艺无法合成这些杂质，可以考虑获取这些杂质的对照品，从分析的角度来说，这是最佳方法用于方法开发和确认。
问
定量限低于报告限和鉴定限可以接受吗？
答
正常情况下，定量限肯定要高于鉴定限和报告限，不可能是报告限比定量限还高，或者鉴定限比定量限高的情况。举例来说，对于核酸药物而言，鉴定限为1.0，定量限为1.5。不能将未知杂质的鉴定限设定在1.5，然后将其定量限设定在1.6，这违反了正常逻辑。正常情况下，定量限应该高于鉴定限。
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