一文读懂TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的治疗研发方向

转自：舒泰神

TSLP

ThymicStromalLymphoPoietin

胸腺基质淋巴细胞生成素

TSLP是一种上皮细胞因子，其原理是通过激活抗原呈递细胞在T细胞群的成熟中发挥重要作用。抑制TSLP信号通路是已经得到验证的作用机制，在过敏原、病毒和其它因素的刺激下，TSLP的释放处于炎症级联反应的顶端，而TSLP信号通路位于其它靶点的上游，如：IL-4、IL-5、IL-13、IL-7和IgE。

TSLP首要适应症——在哮喘治疗中的应用

此前几年中，TSLP在哮喘中的重要性已经被反复证明。有证据表明，轻度过敏性哮喘患者吸入性过敏原激发可诱导外周血中的CD127嗜酸性粒细胞系祖细胞以及血液和气道中嗜碱性粒细胞的TSLPR表达。在哮喘患者中，表达TSLPmRNA的上皮细胞和粘膜下细胞的数量与1秒用力呼气量（FEV1）呈负相关。气道高反应性、血清IgE水平和表达TSLP的肥大细胞数量之间也存在关联。更令人信服的是，尽管大剂量吸入或口服皮质类固醇治疗，但仍有一部分严重哮喘患者的TSLP表达增加。实际上，TSLP水平升高的哮喘患者的2型固有淋巴细胞（ILC2s）对类固醇有抵抗作用。

因此，靶向TSLP和TSLP介导的信号转导被认为是治疗哮喘的一个有吸引力的策略。抗TSLP单克隆抗体（mAbs）和TSLP细胞因子陷阱可能是TSLP靶向治疗的有效策略。

在2018年国际期刊《科学信号》(ScienceSignaling) 上就以TSLP可用作儿童哮喘等过敏性疾病的治疗靶点作为其封面故事。先前，来自美国贝纳罗亚研究所(BenaroyaResearchInstitute)的科学家StevenF.Ziegler的实验室首次表明了TSLP参与启动导致哮喘和其他过敏性疾病发展的炎症级联反应。

而在2018年，阿斯列康和安进合作开发的首个TSLP抗体Tezepelumab，在封面故事刊出时，Tezepelumab二期临床结果其证明治疗哮喘显示疗效可靠。

Tezepelumab的III期NAVIGATOR研究结果表明，与安慰剂相比，在标准护理中加入tezepelumab可使重度、不受控制的哮喘患者的哮喘急性发作率（AAER）降低56％，且不论基线嗜酸性粒细胞计数如何，TSLP靶向单克隆抗体tezepelumab已达到该试验的主要终点。

转眼时间来到了2021年12月17日，Tezepelumab在美国获批上市，Tezepelumab是第一个在广泛严重哮喘患者群体中能够持续显著减少病情加重的生物制剂。

TSLP能否成为一下单抗重磅药物——潜在适应症有哪些？

随着全球首款TSLP单抗药物——全人源单克隆抗体Tezspire（tezepelumab）的上市，很多人提出了这样一个疑问：TSLP单抗能够替代达必妥（度普利尤单抗，靶向IL-4Rα），成为下一代重磅生物制剂？

达必妥目前批准用于治疗哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）与嗜酸性食管炎。

之所以会提出这个问题，是因为除了能治疗重度哮喘之外，TSLP单抗药物对于特应性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病等多种过敏性炎症疾病也正在被广泛研究，也就是说，如果研究的临床全部通过，TSLP单抗或将成为下一个“达必妥”（TSLP的靶点将覆盖并超过达必妥）。就是因为其广阔的市场应用前景及作用机理，TSLP抗体药物被认为是有机会挑战赛诺菲/再生元重磅生物制剂达必妥（度普利尤单抗） 市场地位的产品。

除上述治疗靶点外，TSLP的研究还延伸到了癌症领域。美国贝纳罗亚研究所StevenF.Ziegler博士发现阻断模型系统中的TSLP可以显着抑制乳腺肿瘤的生长并阻止其肺部转移。这些研究发现可能为TSLP靶向药的开发提供新的思路，近一步扩大其应用范围。

总的来看，目前全球针对TSLP的抗体药物布局多集中在哮喘这一适应症上，关于TSLP抗体药物在特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎等其他同样有潜力的适应症上布局还相对早期，TSLP靶点的潜力有待继续开发。

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