研究揭示潜在肺癌靶点Skp1小分子抑制剂作用机制

2022-07-19 17:00:21 - 媒体滚动

近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松团队发现,一个结合接头蛋白Skp1的小分子Z0933M可以抑制SCFE3泛素酶活性,并诱导p53基因依赖的细胞死亡。相关研究成果以Asmall-moleculeSkp1inhibitorelicitscelldeathbyp53-dependentmechanism为题,在线发表在iScience上。

SCF泛素连接酶复合物在肿瘤发生中扮演重要角色。Skp1作为SCF的核心组成部分,其过表达被认为与肿瘤发生的过程中的基因组不稳定性等相关。刘劲松团队在之前研究中鉴定到SCF复合物中的接头蛋白Skp1是潜在的肺癌的治疗靶标,并发现首个可靶向Skp1的抗癌中药小分子化合物6-氧-当归酰多梗白菜菊素(6-O-angeloylplenolin,6-OAP),而6-OAP细胞活性较弱。 

为进一步获得更有效的结合Skp1的小分子化合物,探究Skp1在肿瘤发生中的作用,该团队针对Skp1的结构进行大量筛选,结合分子动力学研究,发现小分子Z0933M可结合到Skp1的一个疏水口袋。体外实验发现Z0933M结合Skp1的亲和性达到54nM,并可抑制其和F-box蛋白相互作用;体内实验显示Z0933M破坏SCFE3连接酶的组装,导致依赖泛素化的蛋白降解和信号传导功能缺陷、细胞周期进程受损以及诱导氧化应激机制产生,进而诱导p53依赖的细胞凋亡。 

该成果表明Z0933M可作为探索Skp1生理功能和肿瘤发生中的作用机制的工具化合物,并为靶向Skp1的药物研发提供思路。 

研究工作得到国家重点研发计划、呼吸疾病国家重点实验室、广东省生物医药计算重点实验室、广东省自然科学基金与中国博士后科学基金等的支持。 

研究揭示潜在肺癌靶点Skp1小分子抑制剂作用机制

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