超过170万例患者数据的Meta分析，HER2低表达乳腺癌的预后价值
转自：医学界
新型ADC药物的问世，打破了乳腺癌HER2非阳即阴的传统分类，使HER2低表达成为了新的治疗分型。针对HER2低表达乳腺癌的治疗能显著改善此类患者生存结局，但尚不清楚HER2低表达是否对早期和转移性乳腺癌的预后有独立影响。尽管此前几项研究探讨了HER2低表达的预后价值，但仍存在争议。2023年7月4日，一项纳入42项研究共1797175患者数据的荟萃分析发表于《ESMOOPEN》，对HER2低表达在早期和晚期乳腺癌中的预后价值进行了评估[1]。结果表明，在早期和晚期乳腺癌中，与HER20相比，HER2低表达与更好总生存期（OS）预后相关，且与激素受体（HR）状态无关。在早期乳腺癌，尤其是HR阳性患者中，HER2低表达与较低的病理学完全缓解（pCR）率有关。该项纳入大量患者数据的系统性分析为HER2低表达乳腺癌是否具有预后价值的探索提供一定参考依据。现整理重要内容如下，以飨读者。
研究方法
▌检索策略
截至2022年12月18日，使用PubMed和Cochrane数据库进行文献检索，无语言和日期限制。同时检索过去2年主要国际会议的相关摘要，包括美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、ESMO乳腺癌、圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）。检索关键词为“breastcancer”，“HER2-Low”，“ERBB2-low”，“humanepidermalgrowthfactorreceptor2low”，“lowlevelHER2”。完整检索策略见表1。
▌纳入和排除标准
研究满足以下入选标准：1）诊断为浸润性乳腺癌且分期为I-IV期患者的研究；2）报告HER2低表达乳腺癌患者与HER2阴性患者预后对比的研究。排除HER2低表达与临床结局之间相关性结果不充分，且在非乳腺癌患者中报告HER2低表达，以及非英文发表的研究。本研究共识别出1161篇文章和755篇摘要，最终42篇被纳入了荟萃分析。图1展示了相关研究的筛选过程。
研究结果
纳入的42项研究中，12项研究包含转移性乳腺癌的数据，27项研究分析了早期乳腺癌的数据，3项研究数据包含前者两种背景。本荟萃分析共纳入了1797175例乳腺癌患者，其中1697079例为早期（1118389例为HER2低表达，578690例为HER20），100096例为晚期（59798例为HER2低表达，40298例为HER20）。
▌HER2低表达和HER20早期乳腺癌患者的比较
总人群的pCR
共纳入14项研究，包括114754例患者。15.6%的HER2低表达乳腺癌患者在手术时达到pCR，而HER20患者为22.6%，具有统计学差异（OR=0.74，95%CI0.62-0.88，P=0.001）。总体人群中观察到高度异质性（I2=69%；P<0.001）。
HR阳性和HR阴性人群的pCR
共13项研究报告了HR阳性人群的pCR，分析显示HER2低表达与更低的pCR率有关（OR=0.77,95%CI0.65-0.90，P=0.001），并观察到较低的异质性（I2=17.3%；P=0.269）。而从15项研究纳入的HR阴性人群中未观察到HER2低表达和HER20的pCR率存在显著差异（OR=0.95，95%CI0.81-1.11，P=0.497），且存在中度异质性（I2=42.5%，P=0.042）。
总人群的无病生存期（DFS）
对纳入的16项研究分析表明，HER2低表达患者的DFS显著长于HER20患者（HR=0.86，95%CI0.79-0.92，P<0.001），研究之间存在较低的异质性（I2=24.4%；P=0.178）。
HR阳性和HR阴性人群的DFS
在20项研究的HR阳性人群中，HER2低表达患者比HER20患者的DFS显著更长（HR=0.86,95%CI0.8-0.93，P<0.001），各研究之间观察到较低的异质性（I2=17.8%，P=0.232）。共17项研究的HR阴性人群HER2低表达与HER20患者的DFS无明显差异（HR=0.9095%CI0.78-1.04，P=0.155），研究之间存在中度异质性（I2=35.6%；P=0.073）。
总人群的OS
共纳入14项研究，相比HER20乳腺癌患者，HER2低表达患者的OS显著更长（HR=0.9，95%CI0.85-0.95，P<0.001），研究之间观察到高度异质性（I2=59.2%；P=0.003）。
HR阳性和HR阴性人群的OS
纳入的15项研究评价了HR阳性人群的OS，相比HER20，HER2低表达患者的OS更长（HR=0.94，95%CI0.90-0.98，P=0.003）。16项研究评价了HR阴性人群的OS，HER2低表达患者的OS比HER20患者显著更长。评价了HR阳性和HR阴性人群OS的研究之间，均观察到中度异质性（HR阳性：I2=47.4%，P=0.021和HR阴性：I2=36.5%，P=0.072）。
▌HER2低表达和HER20转移性乳腺癌患者的比较
总人群的PFS
共纳入3项评价总人群PFS的研究，HER2低表达和HER20患者的PFS无明显差异（HR=0.99，95%CI0.96-1.03，P=0.71），且研究之间不存在异质性（I2=0%，P=0.541）。
HR阳性和HR阴性人群的PFS
5项研究报告了HR阳性人群的PFS数据，HER2低表达和HER20患者的PFS无明显差异（HR=1.1395%CI0.94-1.35，P=0.192），纳入的研究之间观察到高度异质性（I2=70.8%，P=0.008）。共纳入2项研究以评价HR阴性人群的PFS，HER2低表达和HER20的患者之间无显著差异（HR=0.92，95%CI0.84-1.02，P=0.103）。
总人群的OS
共纳入10项研究以评价总人群的OS，与HER20相比，HE2R低表达转移性乳腺癌患者的OS更长（HR=0.94，95%CI0.89-0.98，P=0.008），各研究之间观察到中度异质性（I2=35.3%，P=0.126）。
HR阳性和HR阴性人群的OS
共纳入9项研究以评价HR阳性人群的OS，与总人群一致的是，HER2低表达患者的OS比HER20患者更长（HR=0.92，95%CI0.87-0.98，P=0.013），各项研究之间显示较大的异质性（I2=71.3%，P<0.001）。有6项研究报告了HR阴性人群的OS数据，分析同样表明HER2低表达患者OS比HER20患者显著更长（HR=0.91，95%CI0.87-0.95，P<0.001），且未观察到异质性（I2=0%，P=0.981）。
讨论与思考
目前，HER2低表达已成为乳腺癌新的治疗亚型，其预后价值也成为热议话题。本研究观察到，在早期和晚期背景下无论HR状态如何，HER2低表达似乎与更好的OS有关。此外，在总体人群和HR阳性亚组中，与HER20相比，HER2低表达似乎与较低的pCR率有关，但在三阴性乳腺癌人群中未发现差异。在早期治疗中，HER2低表达与总体人群和HR阳性人群较长的DFS有关，而在HR阴性人群中未发现显著差异。在晚期乳腺癌患者中，尽管OS有所差异，但无论HR状态如何，在PFS方面均未发现明显差异。
在HER2低表达患者中观察到较好的预后可能源于该人群的肿瘤生物学特征，且与HR的状态有关。有研究显示，HR阳性乳腺癌中，HER2低表达与HER20相比，非Luminal型肿瘤的比例较低，且HER2低表达发生率与HR水平直接相关。而在HR阴性乳腺癌中，HER20与HER2低表达肿瘤中未发现分子差异。另外，HER20乳腺癌与HER2低表达乳腺癌相比，基底样肿瘤的比例更高，因为HER20乳腺癌中三阴性乳腺癌的比例较高，而大部分三阴性乳腺癌为基底样肿瘤。与此同时，HER2低表达与HER20乳腺癌患者之间生存率的差异非常有限，其统计学意义可能是由于纳入分析的患者人数较多以及所接受治疗的差异造成。因此，HER2低表达较好的结局带来的临床意义可能有限。
本研究在总体人群的pCR评估中发现了很大的异质性，而在HR阳性人群分析中异质性似乎较低，且在HR阳性人群中得到的结果与Schettini等人发表数据一致。PAM50分析显示仅28.7%的HER20肿瘤被归类为LuminalA型，而在HER2低表达IHC1+和IHC2+/ISH-中分别为49%和54.2%[2]。Agostinetto等人的研究显示，在LuminalA型肿瘤中，绝大多数为HER2低表达/HR阳性（54.4%），而33.7%为HER20/HR阳性[3]。因此本研究对HR亚组中HER2低表达患者的分析结果可能是因为HR阳性人群中LuminalA型乳腺癌较多，且这类亚型的预后比其他亚型好，对化疗的应答比其他亚型低。
考虑到HER2低表达患者多为HR阳性（64%-93%）[4]，总人群的分析结果很可能被HR阳性人群所影响。同样，在HR阴性亚组分析中，HER2低表达和HER20乳腺癌患者的pCR无明显差异。这可能是因为，大多数三阴性乳腺癌为基底样肿瘤，而在基底样亚型中，HER2低表达和HER20的发生率非常相似（41.7%和40.3%）[3]，并且三阴性和基底样乳腺癌似乎对化疗有良好的反应。
但是，此研究可能存在一些局限性。首先，此研究是试验水平的数据荟萃分析，而不是患者个体水平。此外，被纳入的研究大多都是回顾性分析，只有一项前瞻性分析，且仅两项研究进行了中心审查。重要的是，在HER2低表达作为治疗靶标之前，HER20和HER2低表达未被精确区分，因此既往的评分可能不够准确。并且，随着免疫组化技术在不断改进，不同病理学家对于HER2状态的评估并不一致，尤其是对于HER21+和2+的分类。
对于转移性疾病，一部分纳入的研究根据原发性肿瘤样本评估HER2状态，而另一部分根据转移部位进行活检，可能也是本研究的局限性所在。研究显示，原发和转移病灶中HER2的状态不一致，44%的乳腺癌原发肿瘤会由HER20变为转移灶HER2低表达，22%会从HER2低表达转为HER20[5]。
总之，该研究纳入大样本量的患者，比较了HER2低表达与HER20在早期和转移背景下的预后价值，且提供了早期和晚期背景下HER2低表达对不同临床结局影响的分析。研究结果表明，与HER20相比，HER2低表达的预后可能略好，但临床意义有限。但HER2低表达作为新型抗HER2ADC药物治疗靶标的作用毋庸置疑，也将是未来需要重点探索的人群。
参考文献：
[1]MolinelliC,JacobsF,AgostinettoE,etal.PrognosticvalueofHER2-lowstatusinbreastcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[publishedonlineaheadofprint,2023Jul4].ESMOOpen.2023;8(4):101592.
[2]SchettiniF,ChicN,Brasó-MaristanyF,etal.Clinical,pathological,andPAM50geneexpressionfeaturesofHER2-lowbreastcancer.NPJBreastCancer.2021;7(1):1.
[3]AgostinettoE,ReditiM,FimereliD,etal.HER2-lowbreastcancer:molecularcharacteristicsandprognosis.Cancers(Basel).2021;13(11):2824.[4]MolinelliC,JacobsF,MarchiòC,etal.HER2-lowbreastcancer:wherearewe?BreastCare.2022;17(6):533-545.
[5]TarantinoP,GandiniS,NicolòE,etal.EvolutionoflowHER2expressionbetweenearlyandadvanced-stagebreastcancer.EurJCancer.2022;163:35-43.
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