【即日起执行】生产场地变更现场检查抽样原则
转自：蒲公英Ouryao
2023年04月25日，黑龙江药监局发布了关于调整药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验的通知，对多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种、通过一致性评价等品种的抽样原则进行了说明，即日起施行。
重点解读
局机关各处室、各直属单位：
为支持我省生物医药产业高质量发展、优化药品生产许可审批时限、缩短药品变更生产地址上市时间，根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等法规，参照部分省局做法，基于对药品安全性、有效性和质量可控性的风险管理原则，从即日起对我省药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验要求调整如下。
一、对于多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当抽取3批（含1批动态）样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验。
二、对于除高风险品种以外的无菌类产品进行现场检查，应当抽取场地变更后1批样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验。
三、其他类药品可根据需要进行抽样检验。
药品上市后场地变更实施办法
为做好药品上市后变更管理，进一步优化营商环境，在保障安全的前提下，我局对相关药品生产场地变更情形进行了梳理并提出了实施办法，具体情况如下。
一、促进外省药品品种在我省落地
对我省企业引入外省药品品种仅是药品上市许可持有人变更情形的，在办理B类药品生产许可时，免于提交转出方所在地省级局出具的同意受托意见。
二、优化药品生产许可现场检查方式
（一）长年不生产药品品种发生场地变更
1.原生产地址已废止或因历史原因药品持有人已变更但生产地址未变更情形。企业出具变更地址后不发生实际生产承诺书，同时在药品生产许可证副本上标注“仅限于药品上市许可持有人变更”。药品上市前应按照相关技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证。
2.生产地址已废止、发生持有人变更或药品批准上市后长期未生产等原因，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，持有人无法开展药品品种场地变更前后质量对比研究情形。药品上市许可持有人可选择原研产品、仿制药参比制剂、通过一致性评价的品种、市售主流等作为对照开展质量对比研究；
中药独家生产品种确实无法开展质量对比研究的，经风险评估无安全隐患的，可免于提交变更前后质量对比研究材料。高风险品种、国家政策明确要求的品种除外。对于在变更药品生产场地时不能提供变更前有关数据的情形，如涉及发生生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程关联变更的，应参照相关法规开展。
（二）药品在产品种整体变更生产地址。转移品种是同一剂型不同品种多种品规，药品上市许可持有人应基于风险原则选择一个具有代表性的品种和规格，按照药品生产场地变更相关要求向药品监督管理部门提出申请，获得批准后不同品种多种品规可以整体变更生产地址。但其余品种上市前仍需按照相关技术指导原则要求申报生产地址变更，经批准后方可上市销售。
高风险品种一事一议。
三、精简药品生产许可现场检查
仅药品上市许可持有人变更，生产企业及生产场地不变、继续委托药品原持有人生产的情形，受托企业在1年内接受过国家局（涵盖符合性检查内容）或省局符合性检查的，结合企业遵守药品管理法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，沿用最近一次现场核查报告和结论，可免予现场检查，同时要求企业应做好药品上市许可持有人变更相关的质量对比研究及稳定性考察等工作，并将结果纳入年度报告。
本办法自印发之日起施行，此前发布的有关规定与本措施不一致的，以本措施为准。国家法律法规等有新规定的，按新规定执行。
重点解读
一、药品上市许可持有人办理“仅用于药品上市许可持有人变更”B证需要准备哪些材料？
应按照国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告(2020年第47号)附件中“药品上市许可持有人委托他人生产的情形”准备相关材料。提交在药品上市许可持有人变更完成后并通过符合性检查方生产的承诺书，可免于提交转出方所在地省级局出具的同意受托生产的意见。
二、“仅限于药品上市许可持有人变更”品种上市前，药品上市许可持有人需要做哪些工作？
药品上市前应按照相关技术指导原则要求开展相应研究工作，并按照相关规定提出上市前申请，经批准后方可上市销售，包括：
（一）药品生产场地变更申请。变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。
（二）对于长期未生产品种，药品上市许可持有人应提出恢复生产核查申请。
（三）对于未经过处方工艺核查的基本药物和注射剂品种，药品上市许可持有人应提出处方工艺核查申请。
三、因持有人变更、药品批准上市后长期未生产或生产地址已废止等因素，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何开展药品品种场地及制剂原料药供应商变更前后质量对比研究？
药品上市许可持有人开展质量对比研究的目的是为了评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。若无变更前产品，首选采用原研产品或参比制剂，其次采用通过一致性评价的品种，最后可选择市售主流产品进行对比研究，并经药品监督管理部门认可。若无法开展对比研究，则应参考新产品的要求进行研究申报。
四、药品上市许可持有人在产品种整体变更生产地址，转移品种涉及不同品种多种品规时，如何申请？
药品上市许可持有人应按照相关技术指导原则要求，完成待转移品种的研究和验证工作。
基于风险原则提出申请，选择同剂型中一个具有代表性的品种和规格按照药品生产场地变更相关要求向药品监督管理部门提出申请，获批后不同品种多种品规可以整体变更生产地址。
除代表性品种以外的品种规格产品在上市前仍应按照《药品上市后变更管理办法》及相关技术指导原则要求，申报生产地址变更，经批准后方可上市销售。
五、药品上市许可持有人变更后继续委托药品原持有人生产，并且受托企业在1年内接受过省局符合性检查的情形。发生实际生产前如何办理生产许可？药品上市前是否需要申请符合性检查？
（一）药品上市前，受让方应办理药品生产许可证生产地址变更的许可，受托生产企业在持有人变更生产地址完成后，办理药品上市许可持有人接受委托生产的许可。
（二）药品上市前不需要申请符合性检查。
六、药品上市许可持有人变更后，药品再注册批准通知书上的生产地址如何与生产许可证上的地址相同？
药品再注册周期为五年，再注册批准通知书内容以申报时品种信息为准，在此期间如发生地址变更，可参照《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）第十四条：完成《药品生产许可证》变更后，持有人凭变更后的《药品生产许可证》提出申请，省局在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新。
七、在变更药品生产场地时同时关联其他药品注册管理事项变更情形，如何开展？
在变更药品生产场地的同时，生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，按照审批权限，经国家药监局批准、省局备案后实施或报告。
八、药品上市许可持有人上市后变更生产地址，哪些情形需要申请符合性检查？
一是药品上市许可持人变更后，新持有人从未经历过符合性检查，应申请符合性检查；
二是涉及的车间或者生产线未经过GMP符合性检查的，应申请符合性检查；
三是已经过GMP符合性检查的车间或者生产线发生改建、扩建的，应申请符合性检查；四是其他需开展上市前药品GMP符合性检查的。