从缓解症状到降低死亡，慢阻肺病持续优化治疗策略
转自：医学界
慢阻肺病治疗持续优化，为患者带来多维度获益。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种以不完全可逆的持续性气流受限为特征的异质性肺部病况，伴有呼吸困难、咳嗽、咳痰等慢性呼吸系统症状[1]。随着现代医学的进步，临床中对于慢阻肺病的自然病程和疾病机制了解更加深入，相关研究揭示了急性加重对疾病进展和患者健康结局的重要影响。
正因如此，在慢阻肺病治疗中，人们不仅关注症状缓解，也越来越重视急性加重风险以及死亡风险的降低。为满足这一治疗需求，进一步改善患者的获益，慢阻肺病治疗药物不断优化。本文将结合相关研究简述慢阻肺病急性加重影响以及治疗药物优化之路，以供参考。
急性加重危害几何？
急性加重是指以14天内呼吸困难和/或咳嗽、咳痰加重为特征的临床事件，可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与呼吸道感染、空气污染或其他原因造成的局部或全身炎症反应加重相关[1]。急性加重可导致疾病进展，对患者预后造成长期、严重影响。
肺功能加速下降
急性加重发生后，慢阻肺病患者的肺功能可呈现“断崖式下降”。一项事后分析比较了急性加重前后患者肺功能下降率的变化情况，与无急性加重相比，1次中重度急性加重后，患者肺功能下降速率增加95%以上[2]。且部分患者在急性加重发生后，难以恢复至原水平[3]。
再次急性加重风险增加
急性加重次数是再次急性加重风险的最强预测因子[4]，仅1次中度急性加重，也可能导致未来急性加重风险大幅度升高。一项纳入超过25万例慢阻肺病患者的观察性队列研究显示，相较于无急性加重史，既往发生1次中度急性加重者随访期间中度和重度急性加重风险分别增加89%（HR：1.89，95%CI：1.87-1.90）和30%（HR：1.30，95%CI：1.27-1.34）[5]。
死亡风险升高
慢阻肺病患者的死亡风险随急性加重发生频率的增加而升高。一项纳入99574例慢阻肺病患者的调查显示，过去1年内发生2次中度急性加重可导致死亡风险增加80%（OR：1.80，95%CI：1.19-2.70）[6]。
心肺风险增加
鉴于心血管系统与呼吸系统在解剖结构和生理功能上的紧密联系，发生急性加重后，慢阻肺病患者的心肺风险可明显增加。EXACOS-CV-CHINA研究显示，相较于无急性加重，发生中重度急性加重后，患者10天内发生严重心血管事件的风险高达10倍（HR：10.00，95%Cl：8.16,12.25），且该风险持续90天[7]。
慢阻肺病治疗持续优化
急性加重不仅给慢阻肺病患者带来即时的痛苦，还深刻影响着疾病的长期进程和患者的健康结局，临床治疗中对于慢阻肺病的管理策略已从单纯关注症状缓解转向更加重视治疗的长期获益，包括降低急性加重风险和死亡风险。为满足慢阻肺病长期管理的核心目标，慢阻肺病治疗经历了持续优化之路。
从口服到吸入，慢阻肺病药物治疗不断变迁。相较于口服和静脉给药，吸入治疗可使药物直接作用于呼吸道黏膜和肺泡，具有起效迅速、疗效佳、安全性好等优势[8]，已成为慢阻肺病患者稳定期药物治疗的首选方式[9]。从单一支气管舒张剂[包括长效β2受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）]到双联治疗[包括：吸入糖皮质激素（ICS）/LABA、LABA/LAMA]，如今临床中还可使用ICS/LABA/LAMA的固定三联治疗。
LABA可改善患者生活质量、减少急性加重住院（相较于安慰剂）[10]，而LAMA在减少急性加重方面较LABA更具优势[11]，但二者均未能降低患者的死亡率。相较于使用单一支气管舒张剂，双联治疗（ICS/LABA、LABA/LAMA）能够进一步降低患者的急性加重风险[12,13]，改善肺功能[13]，但同样未见其对于患者死亡风险的改善。
ICS与LABA联用可增强抗炎作用，LABA与LAMA联用可发挥协同效应，增强支气管舒张作用，三者联用则能够发挥更强的治疗效果[14]。基于此，固定三联治疗的问世为患者带来了更优选择，其在缓解疾病症状、改善肺功能、降低急性加重和死亡风险方面的获益已得到多个临床研究证实：
ETHOS研究显示，相较于ICS/LABA和LABA/LAMA，布地格福吸入气雾剂（ICS/LABA/LAMA）可改善肺功能[15]、减轻症状、降低中重度急性加重风险[16]；相较于LABA/LAMA，布地格福吸入气雾剂还可显著降低全因死亡风险达49%（HR：0.51，未调整P=0.0035*）[17]。
IMPACT研究中，使用氟替美维吸入粉雾剂（ICS/LABA/LAMA）的慢阻肺病患者急性加重年住院率为0.13，相较于LABA/LAMA降低了34%（RR：0.66，P＜0.001）[18]。
TORES研究的亚组分析结果显示，慢阻肺病患者初始使用布地格福吸入气雾剂治疗，与4~12周内症状缓解（第12周时CAT评分较基线下降6.3±7.00）以及生活质量改善（第12周时SGRQ评分较基线下降14.2±17.94）有关[19]。
鉴于固定三联吸入药物的良好疗效与安全性，2024版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）提及，在慢阻肺病药物治疗中，唯有三联治疗与双支气管舒张剂相比，相对死亡风险降低，并推荐有适应证的慢阻肺病患者初始治疗使用固定三联吸入药物[1]。
·小结·
从口服到吸入，从单一支气管舒张剂到固定三联，当前慢阻肺病药物治疗领域已取得显著进步，固定三联等吸入治疗药物的应用为实现慢阻肺病治疗目标、促进临床高质量管理提供了有力支撑，也为广大慢阻肺病患者带来了更多的选择与希望。
*：由于I类错误等级控制策略中的一个终点未达到显著性，因此P值被视为未调整。这些结果在本质上是观察性的，治疗组间的任何比较在解释上应该谨慎。
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