国产抗新冠药研发加速：3CL靶点药能否成终结疫情最后一块“拼图”？
随着“新十条”优化防控措施的发布，国内疫情防控也面临着新形势。一方面各地积极推动复工复产，另一方面感染人数上升，医院也面临“大考”。
随着疫情形势的转变，人们对治疗药物的需求和期待也日趋强烈。12月13日，1药网被传App“网售”新冠口服药Paxlovid的消息冲上热搜，定价为2980元每盒。随后当天该药品便被下架，平台回应并非网售，只是按规定通过互联网医院为符合条件的患者提供诊疗和用药服务。
新冠疫情（SARS-COV-2）暴发以来，国内外已有多种疫苗上市，但治疗药物目前仍存在短板。不少企业将目光集中在抗新冠病毒药物的研发上，尤其集中在以3CL蛋白酶等为主要抗病毒靶点的小分子口服药研发这一领域。有人认为，药物是疫苗之外抗新冠的第二道防线，甚至是终结疫情的最后一块“拼图”。
在国外，目前已经批准上市的新冠口服药有：默沙东的Molnupiravir（莫诺拉韦）、辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦，全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂）和日本盐野义制药公司研发的XOCOVA片剂（有效成分是富马酸恩赛特韦）；在国内，真实生物的阿兹夫定片，是首款获批的国产新冠口服药物。
除Paxlovid之外，国内外也有多项基于3CL靶点药物的研究正在加速推进中。
比如日本的S-217622是通过高通量筛选获得的一款口服3CL蛋白酶抑制剂。且由于其良好的药代性质，有望实现新冠的单药治疗，摆脱辉瑞Paxlovid对于Ritonavir的依赖。目前正计划开展全球III期临床试验。
在国内，前沿生物的FB2001、君实生物/旺山旺水的VV993、先声药业的SIM0417也是以3CL为靶点，均加紧了研发步伐。此外，国内还有众生药业研发的口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片药物、广生中霖和药明康德合作研发的GST-HG171等处于推进临床研究阶段。
最后一块“拼图”？
从流感到新冠，人们常常将疫情终结的希望放在疫苗和“特效”药上。
回顾百年流感治疗史，人们不断寻找规律，研发疫苗和药物，但当下依旧没有解决流感的完美方案。而在新冠疫情中，除了疫苗研发之外，小分子口服药因其相对的优势，被部分人认为是终结疫情的最后一块“拼图”。
病毒学家、香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁提到，实际上，真正能对付流感的是人本身的免疫力。当然，灭活疫苗、减毒活疫苗以及药物发挥了一定作用，但并不能认为靠“疫苗+药物”的组合就能让人类免于流感影响，真正起作用的因素仍是大多数人感染之后获取的免疫力。
新冠和流感本质不同，但在这一点上有些许相似，想要让人类免于新冠影响，同样需要靠免疫力。
金冬雁说，疫苗和药物，这二者之间的关系为互补，但地位不同。疫苗是更重要、更根本的要素，如果疫苗打得好，自己本身就有免疫力，并不需要抗病毒药，药物是在一些人因没打疫苗但又需要挽救生命时起到一点补充作用。总的来说，药物和疫苗可以互相配合，但是疫苗的作用远大于药物，且无法被取代。
自新冠疫情伊始，就有多家药企投入疫苗和抗新冠药物研发，目前，药物主流研发方向为中和抗体与小分子口服药物。需要说明的是，新冠口服药和布洛芬、退烧药等是完全不同的药物，前者是抗病毒，后者是缓解症状。
2021年12月，国家药监局批准的安巴韦单抗/罗米司韦单抗便是中和抗体药物。今年2月12日，药监局又批准了口服小分子抗新冠药物奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid），并纳入医保。今年7月，阿兹夫定片获批，成为首个上市的国产小分子口服新冠药。
不过，金冬雁提到，大部分中和抗体药物都赶不上毒株变化的速度，且价格相对昂贵。病毒学专家常荣山同样认为，一些已上市的单抗药物，效果不如口服药，价格也更贵，给药要求更高（一般采用注射），在海外用得没那么多。
相对来说，小分子药物的“研发赛道”竞争更为激烈。全球范围内获批的新冠治疗口服药物包括默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid，以及今年11月份获批的日本盐野义的XOCOVA片剂。
其中，辉瑞的Paxlovid作为全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，于2021年12月获FDA紧急授权，其临床研究结果显示，在出现症状的3天内服药，患者住院或死亡的风险能降低89%，在5天内服药则可降低88%。这一数据显著好于默沙东的Molnupiravir。
国家传染病医学中心副主任、复旦大学附属华山医院主任医师张继明在接受中新网采访时也提到，从临床使用情况来看，高危人群及早服用Paxlovid确实能够有效预防重症。
张继明还称，尽管奥密克戎毒株的毒性比原始毒株和德尔塔毒株要低，但对没有打疫苗的高危人群来讲，尤其是免疫缺陷人群，仍有可能致命。此外，免疫力低的人群有可能表现为无症状感染或较轻，也不能掉以轻心。
抗新冠病毒的热门靶点
药物需要结合靶点才能发挥作用。目前，新冠病毒的RNA依赖性RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶及解旋酶等病毒蛋白酶是主要的抗病毒的靶点。
而由于Paxlovid的积极效果，3CL蛋白酶也进入公众的视野。病毒学专家常荣山常荣山解释，新冠病毒中，3CL蛋白酶是在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，Paxlovid的靶点正是3CL蛋白酶，通过3CL蛋白酶抑制剂对抗病毒发展。
虽然药物众多，但他认为“多管齐下”可能不是最好的办法。
“最好是使用最有效、有数据支撑的药物，并且加强监管。”常荣山说，通过真实世界的数据可以看出来，有些正在被使用的抗病毒药物明显不如其他药，这个药物又主要在老年人群中使用，如果放开，吃亏的正是他们。
在真实世界，Paxlovid的表现仍然不错。
奥密克戎变异株为主要流行株的时期，在以色列的一项大型研究中，研究者比较了3902例接受Paxlovid的患者和105352例未接受Paxlovid的患者的结局发现：65岁以上患者中，治疗组的住院率较低，不论患者的既往免疫力如何，均有获益；在40-65岁患者中，两者住院率相似。该研究于2022年8月发表在《新英格兰医学杂志》上。
2个月后，国际权威期刊《柳叶刀》又发布了香港地区两款新冠口服药Paxlovid和Molnupiravir对治疗奥密克戎感染有效性的真实世界研究。研究者分析了2022年2月26日至6月26日期间，共1074856例新冠感染者的电子健康记录，他们大部分都属于新冠感染的高危人群——年龄超过60岁，且未完成疫苗接种。
结果显示，早期使用两款新冠药物显著降低了老年人的疾病进展和死亡风险，其中，Paxlovid效果优于Molnupiravir，显著减少了患者疾病进展风险和死亡风险。
不过，金冬雁同时提醒，大规模使用抗病毒药还可能带来的一种风险，即这个病毒可能进化，具备抗药性了，比如曾用来抑制流感病毒的“金刚烷胺”，在大规模使用之后，病毒对药物产生了抗药性，导致其近乎失效。
“目前暂未发现Paxlovid会随着病毒变异失去有效性，它对现在流行的奥密克戎仍然有效，这一点跟抗体药物有所不同，但说不准以后的变化，以及它产生抗性的毒株能不能变成优势毒株，仍是一个未知数。”他说。
除Paxlovid之外，国内外也有多项基于3CL靶点药物的研究正在推进中。
比如日本的S-217622是通过高通量筛选获得的一款口服3CL蛋白酶抑制剂。且由于其良好的药代性质，有望实现新冠的单药治疗，摆脱辉瑞Paxlovid对于Ritonavir的依赖。目前正计划开展全球III期临床试验。
在国内，前沿生物的FB2001、君实生物/旺山旺水的VV993、先声药业的SIM0417也是以3CL为靶点，均加紧了研发步伐。
国内最新的消息是，先声药业（02096.HK）12月18日在港交所发布公告称，其与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新冠病毒候选创新药先诺欣™（SIM0417：一款针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶的小分子抗新冠候选创新药与利托那韦的组合包装药物）取得阶段性重大进展：该药物的II/III期临床研究已完成全部1208例患者入组，成为国内3CL靶点口服小分子药物首个II/III期临床研究入组完成的项目。该研究由中国医学科学院、国家呼吸医学中心王辰院士和中日友好医院副院长曹彬教授牵头，临床给药方案为先诺欣™对照安慰剂，连续口服5天，研究重点包括至COVID-19症状恢复所需的时间，病毒载量下降等。
前沿生物11月23日公告，雾化吸入用FB2001获批开展ⅡⅢ期临床试验，用于治疗轻型、普通型新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染。雾化吸入用FB2001临床前研究显示，经雾化吸入给药，FB2001在大鼠和犬具有良好的安全性，在大鼠和犬的上呼吸道和肺部有很高的药物浓度。
君实医学官微12月16日消息，由君实生物合资子公司上海旺实生物医药科技有限公司发起的一项在轻-中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）受试者中评价JT001（VV116）有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究正在开展。
此外，国内还有众生药业研发的口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片药物、广生中霖和药明康德合作研发的GST-HG171等处于推进临床研究阶段。
治疗药物如何触达需要人群？
随着感染人数上升，老年和长期病患者等重点人群亟待关注。
在12月15日国务院联防联控机制召开的新闻发布会上，国家卫健委基层卫生健康司司长聂春雷答记者问称，疫情期间，老年人尤其是有基础性疾病的、需要血液透析的患者，还有一些其他基础病的患者等，是我们重点关注的人群……目前，已作全面部署，摸底调查相关情况。
20日，国家药监局副局长黄果在市场监管总局涉疫药品和医疗用品稳价格保质量专题新闻发布会表示，将加强应急审评审批，服务临床用药需求。截至目前，国家药监局已附条件批准新冠病毒疫苗5个，另有8个新冠病毒疫苗经有关部门论证同意后纳入紧急使用；批准治疗药物11个、各类检测试剂128个。此外，坚守质量安全底线，强化药品生产流通监管，严查违法违规行为，形成强大震慑效应。
常荣山认为，现在防疫格局是“由防转治”，除了对症治疗的治咳嗽、止痛和退烧的药，针对重症、可能发展成重症群体需要的药物，同样得重视起来。
金冬雁认为，（相关部门）可以战略储备一部分的药物，提供给需要的人，即60岁或以上的长者，以及60岁以下患有一种或以上长期病患的病人，且需要在第一时间给药。
网售会是让药物触达需要人群的办法吗？常荣山认为，目前，不管是哪种抗新冠病毒药物，都不适合在药店或者网络上直接出售。药物是把双刃剑，有其禁忌症和适应症，尤其是某些药物还没有被大量使用过，也没有靠谱的临床数据，却已批准上市销售，风险更大。药店没办法为消费者把控这种风险。
金冬雁认为，随之出现的问题是：药物不一定会落入真正需要的人手中，花钱的人会能更轻松地获得药物。“我不反对提供一个途径销售药物，但如果只有这一条途径，进而可能导致有钱的人囤货，对于防疫是没有帮助的。”他再次强调，第一时间把药送到需要用药的人手里，这一点才是最重要的。
在治疗中，给药的“时效性”很重要。
国家传染病医学中心副主任、复旦大学附属华山医院主任医师张继明在接受中新网采访时提到了治疗时间的重要性：“太晚了效果并不好。一般三天内最好，五天内也还可以，大于五天效果就不好了。”
“能不能第一时间给药，怎么能够实现第一时间给药，这是我们医院管理部门所面临的一个重要问题，也是是诊疗体系面临的挑战。”金冬雁说。
他提到，目前，在有些国家和地区，Paxlovid是由注册药剂师或医生看过病人情况后免费提供；新加坡则规定不打疫苗的人用药需要自费，打过疫苗的人用药可免费。香港的做法是一经抗原检测确诊，经诊断是适用药物的人群，便马上进行治疗，在感染者还未出现重症时给药最有效。“有些老人家问我们，确诊很多天之后，还能不能用这个药，实际上很可能没作用了，这个药是在一开始感染病毒之时，越早使用越好。”