推荐阅读 | 多肽药物临床药理学关键考量及案例分享
P-gp采用Caco-2细胞,BCRP采用MDCKII-BCRP、SLC转运体采用HEK293细胞进行验证,设置合适底物和阳性对照。结果显示,司美格鲁肽对P-gp、BCRP、OCT2、OAT1和OAT3没有抑制作用。不过,对SLC转运体中的OATP1B1和OATP1B3的转运底物能力是有一定抑制作用的,但IC50分别为3.5和2.95μM,超过临床稳态Cmax浓度33nM大概100倍...
Zymeworks公司的新型喜树碱ADC荷载的分子设计与评估
FD1和DXd被认为是BCRP的可能/边缘底物,因为在存在或不存在BCRP抑制剂的情况下流出率较低。相反,FD5和exatecan都不是任一外排泵的底物。在人肝微粒体测定中,FD1、DXd和exatecan经历一级代谢,其中C-10氧化是主要代谢产物。DXd显示额外的F环处发生进一步氧化。观察到exatecan的降解明显更...
BCS Ⅲ、Ⅳ药物体内暴露的“病因”和“对症下药”
除了抗癌和抗HIV药物外,用于其他疾病适应症的NCEs也是P-gp底物,人们对抑制P-gp从而提高这些分子的生物利用度非常感兴趣。讨论和比较有效抑制P-gp的制剂策略。这些策略是独立的和组合的:(a)联合给药另一种P-gp底物/特异性抑制剂,和(b)在制剂中掺入非特异性脂质和/或聚合物。第一种方法虽然在抑制P-gp方面非常...
“脑癌”潜力靶点LAT1,药物设计思路清晰
如Probenecid(PRB,一种外排抑制剂),作为利用LAT1的前药之一,与多重耐药蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)相互作用,从而增加细胞积累长春碱及其抗增殖功效。此外,还设计了几种基于LAT1的前药来改善药物的代谢稳定性。如,吉西他滨-苏氨酸酰胺前药不仅在体外表现出较高的抗癌作用,而且比吉西...
重磅发布!2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
12月30日,最新修订的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》在医政医管局官网正式发布,涉及24个瘤种、115种肿瘤药;在2019版基础上新增食管癌、骨巨细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、其他晚期软组织肉瘤和头颈部鳞状细胞癌6个瘤种,新增抗肿瘤新药适应症27个(同一药物拓展适应症重复计数)。现将新增部...
低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法,你知道吗?
CYP3A4和醛氧化酶代谢,是P-gp的底物;可抑制CYP1A2底物药物的代谢,同时可能抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、毒素挤压转运蛋白(MATE)1和MATE2K底物药物的代谢避免与中度和强效CYP3A诱导剂合用;避免与CYP1A2/BCRP/MATE1/MATE2K底物药物合用;...
“柠檬汁养肾排石” 谨慎对待
最后,1291T>C(Phe431Leu)变异对转运蛋白活性的影响表现为中等程度,其表现为不能转运抗癌药物甲氨蝶呤,但能够介导内源性底物血卟啉的泵出,由此也证明基因变异的影响也具有底物特异性和选择性。
可透过血脑屏障,晨泰医药递交新一代EGFR-TKI上市申请
有别于其他所有TKI类药物,它不是血脑屏障内皮细胞转运蛋白P-gp和BCRP底物,具有完全透过血脑屏障的能力,可以维持在脑组织和脑脊液中高度的药物暴露。2017年,晨泰医药与阿斯利康签订合作协议,通过引进先导候选药物佐利替尼精准切入肺癌脑转移领域。2022年8月,晨泰医药宣布完成国际多中心2/3期临床研究EVEREST的最后一...
晨泰医药在研药品Zorifertinib专家顾问会议在沪召开
她表示:“大多数EGFR-TKI药物由于是血脑屏障外排蛋白P-gp和BCRP的底物。Zorifertinib是第一专门设计可以100%透过血脑屏障的新一代EGFR-TKI药物,颅内和颅外病灶疗效反应均较好,不良反应与其他EGFR-TKI药物发生情况类似。”会议中EVEREST研究PI陆舜教授介绍到:“EVEREST研究实际上是一个更大样本量的II/III期研究,...
国内1类化药走向上市:从治新冠到抗肺癌
早期临床数据显示,佐利替尼是全球唯一针对EGFR基因敏感突变、强效的非血脑屏障外排转运蛋白P-gp和BCRP底物的新一代EGFR-TKI,对于EGFR基因19号外显子缺失或L858R的敏感突变,即使有血脑-屏障的保护,仍具有100%的血脑屏障穿透能力,可以产生并维持脑组织和脑脊液中的有效药物暴露。