...张哲课题组与合作者共同揭示囊泡乙酰胆碱转运蛋白VAChT的底物...
其中,VAChT第398位天冬氨酸通过静电相互作用与vesamicol结合,对其识别至关重要。而乙酰胆碱的结合位点与vesamicol部分重合,由此表明,vesamicol可能通过与底物竞争结合位点而抑制VAChT的转运活性。然而,vesamicol也可能将VAChT锁定在lumen-facing构象而阻碍其功能。通过比较VAChT和VMAT2的底物结合模式,作者进一步提出,整个SLC18...
ICH 定稿 M12 药物相互作用研究指南
该指南的范围仅限于药代动力学相互作用,重点是代谢酶和转运蛋白介导的相互作用,这些方面通常适用于小化学分子的开发。指南简要介绍了生物制剂的DDI评估,重点关注单克隆抗体和抗体药物偶联物。指南还提供了关于如何在体外和体内研究由酶或转运蛋白的抑制或诱导介导的相互作用以及如何将结果转化为适当的治疗建议。指南包...
【科技前沿】Cell | 赵岩研究组揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物...
虽然直接口服NMDA受体激动剂甘氨酸可以显著减轻阴性症状、改善认知能力,但由于用药剂量高、治疗窗口期窄、中枢神经系统渗透率差、以及伴随而来的副作用和潜在的药物相互作用等而应用受限。由于GlyT1与NMDA受体高度共定位,抑制GlyT1可以提高突触间隙的甘氨酸浓度,促进NMDA受体激活。因此,GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点...
Cell:赵岩团队揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物识别和抗精神分裂...
虽然直接口服NMDA受体激动剂甘氨酸可以显著减轻阴性症状、改善认知能力,但由于用药剂量高、治疗窗口期窄、中枢神经系统渗透率差、以及伴随而来的副作用和潜在的药物相互作用等而应用受限。由于GlyT1与NMDA受体高度共定位,抑制GlyT1可以提高突触间隙的甘氨酸浓度,促进NMDA受体激活。因此,GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点...
PARP 抑制剂药物相互作用管理中国专家共识(2023 版)
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是近年上市被美国国立综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐用于上皮性卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤治疗的药物。大多数PARPi通过细胞色素P450酶代谢,因此与肿瘤患者常用的其他药物之间存在广泛的相互作用。文章通过组建包括药学专家、临床专家、方法学专家等...
...哈尔滨工业大学王振宇教授等:食源性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂...
变构位点由一些独特的α-螺旋(α3、α6和α7等)组成,当PTP1B分子的C端结构域影响N端结构域时,PTP1B分子的整体构象发生变化,进一步使催化结构域与磷酸化底物之间直接接触,相互作用,PTP1B变构抑制剂通过切断他们之间的相互作用,使其不能呈现活性构象,从而使PTP1B失活(www.e993.com)2024年7月8日。
Nature 子刊!国内团队新型递送策略实现时空控制,抑制肿瘤转移
图1.癌细胞内钙粘蛋白超家族分子间相互作用和生物活性CDH1在上皮肿瘤中表达下调(橙色显示),导致侵袭增加。CDH2表达上调,标志着上皮间质转化(EMT),被称为钙粘蛋白「开关」。CDH2与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)相关,导致持续的FGFR信号传导和癌症进展,而且CDH2活化核β-catenin活性。CDH3的表达取...
...组与合作者共同揭示囊泡单胺转运蛋白VMAT2的药物抑制及底物...
作者进一步通过比较两种不同构象状态的结构变化,提出了VMAT2利用alternatingaccess方式转运底物的工作模型。期间,作者利用大量的功能实验验证了VMAT2中的关键氨基酸残基在抑制剂结合和底物转运中的作用,极好地印证了结构方面的分析和发现,并阐明了TBZ特异性抑制VMAT2而非VMAT1的分子机制。总之,这项研究加深了人们对VMAT2...
科学家揭示大脑神经递质转运体VMAT2的转运及药物抑制分子机制
该研究将不同构象的结构进行比对发现,VMAT2采用MFS超家族的交替访问机制实现构象转换。构象变化过程时中央腔中酸性残基的质子化将导致构象转换和底物解离,转换为胞质朝向后残基去质子化,此时底物结合并破坏残基对相互作用实现构象转化的封闭循环。该研究为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制奠定...
T细胞活化和检查点抑制中的泛素化
E3连接酶不仅能阻碍CD28信号传导,而且能促进CD28信号传导。例如,TCR/CD28激活NFAT涉及E3连接酶TRAF6。TRAF6被招募到免疫突触与支架蛋白LAT相互作用,并通过Lys63泛素化增强LAT磷酸化和TCR信号。为了充分激活T细胞,CD28共受体必须克服Cbl-b抑制。CD28信号通过触发Cbl-b的翻译后修饰来阻断Cbl-b抑制途径,最终导致其蛋白酶体...