癌症靶向治疗的耐药性机制和联合疗法

通过这种方式,尽管抑制剂持续抑制初始驱动癌蛋白,但关键的致癌信号仍然存在,由上游、下游或平行激酶驱动。响应靶向癌症药物治疗的下游途径激活的例子很多。例如,用EGFR抑制剂治疗的肺癌中出现BRAF突变或NF1丢失,EML4ALK驱动的肺癌中ALK激酶抑制剂耐药性病例中KRAS基因扩增,以及BRAF抑制剂抗性黑色素瘤中BRAF下游MEK激酶(...

让人“快乐”,也让人上瘾!今日《自然》揭秘多巴胺神奇功效结构...

与多巴胺不同,哌醋甲酯结合在朝向细胞外侧开口的结合口袋中,并使DAT稳定在外开状态,阻止其转向封闭状态,从而抑制了DAT的活性。因此,被DAT识别的配体既可以作为底物参与转运,也可以将蛋白质固定在某种构象来抑制转运活性。▲多巴胺能神经元中神经递质的传递过程(图片来源:研究团队提供)不过,过度的抑制也可能造成药物...

《科学通报》2024年5月中旬刊| 文章速递

孔克俭,段昊泓本文综述了界面微环境调控策略在电催化转化领域取得的重要进展.在电极-电解液界面双电层结构的基础上,阐述电催化反应中界面电场调控、pH调控、底物浓度调控和物种相互作用调控4种策略,并围绕以上策略在离聚物修饰体系中的应用展开了详细讨论.评述/物理学与天文学钽酸钾界面超导的发现与研究进展...

ADC药物临床药理学研究考虑及案例分享

比如,体外研究显示,MMAE、DM-1对肝药酶CYP3A的抑制浓度在微摩尔水平,但携带这两个毒素的ADC产品brentuximabvedotin和T-DM1临床拟用剂量下的毒素暴露量在纳摩尔级别。实际上,brentuximabvedotin开展的临床DDI研究显示,与CYP3A底物咪达唑仑联合用药,并未影响其暴露量,与体外数据推导的结论是一致的。采用体外DDI和临床数...

Science:揭示底物和抑制剂对多药转运蛋白P-glycoprotein的变构...

Mchaourab说,“抑制剂会缠住这种转运蛋白,让它无法进入不对称状态,也就无法进行作功行程---这种转运蛋白从我们称之为向内的方向移动到向外的方向并释放出底物。”了解底物和抑制剂稳定的P-糖蛋白的不同构象将使得筛选更有效的抑制剂分子成为可能。这也可能有助于科学家们理解为何现有的抑制剂在临床试验中表现不...

【重磅综述】Nature | mTOR抑制剂如何干预衰老?

雷帕霉素延长寿命的能力与mTOR活性是拮抗多效性的一个例子，高水平的mTOR信号对早期的发育和生殖有益，但在生殖后的老年期有害(www.e993.com)2024年11月7日。在这种模式下，抑制mTOR的益处可能较少来自于对翻译过程的益处，而更多来自于避免过度活跃的mTOR对细胞衰老等过程的负面影响。实际上，雷帕霉素已显示出抑制小鼠中衰老细胞的积累以及抑制...

...一种评估细胞代谢的创新方法——安捷伦 Seahorse XF 底物氧化...

图1.安捷伦SeahorseXF底物氧化压力测试曲线。在添加或不添加抑制剂时,连续添加化合物,测定基础呼吸参数、对抑制剂(Etomoxir、UK5099或BPTES)的急性响应以及最大呼吸参数。值得注意的是,虽然在基础条件下可以检测到较小的变化,即急性响应,但在高底物需求条件下(如FCCP的加入),往往会出现更大的响应,从而显...

Nature重磅综述:系统阐述mTOR 抑制剂在衰老领域的研究现状

雷帕霉素促进寿命的能力与mTOR活性是拮抗多效性的一个例子的观点是一致的,高mTOR信号有利于发育和繁殖,但在生殖后的老年期是有害的。在这种模型下,抑制mTOR的益处可能较少来自于对翻译等过程的特定益处,而更多来自于避免过度活跃的mTOR对细胞衰老等过程的负面影响。事实上,雷帕霉素已被证明可以抑制小鼠衰老细胞的...

Science | 一个噬菌体的使命:揭示噬菌体ΦX174编码蛋白抗菌机制

因此,一个抑制机制便是E蛋白阻止了脂质底物进入活化位点(图3A)。E蛋白是帕克核苷酸的非竞争性抑制剂,在结构中,其核苷酸结合口袋是完全可以接近的(图3B)。MraY的环9-10含有催化组氨酸,需要沿着结合口袋移动形成活性位点,从而实现催化功能。E蛋白的胞质侧螺旋将环9-10与活性位点的其余部分分离,阻断了这种转变,...

营养与衰老:健康长寿应该怎么吃?

人们努力开发能够抑制细胞衰老的药物来延缓衰老,其实,最好的抗衰老方式是通过饮食,许多存在于营养丰富的饮食中的天然化学物质,比如白藜芦醇,也可以阻止或延缓细胞衰老。8、干细胞衰竭干细胞是具有发育成许多不同类型细胞潜力的细胞,它们充当身体的修复系统,提供新的细胞来取代旧的、受损的细胞。由于干细胞是组织再生...