解析血脑屏障渗透性肌醇六磷酸激酶抑制剂LI-3948发现与结构优化

在这类结构中，氢键供体对于IP6K1抑制活性似乎是必需的。因此，本研究尝试采用内部氢键受体掩盖氢键供体的策略，以在保持IP6K1抑制活性的同时减少P-gp外排。在离酰胺氢键供体5个原子的地方引入一个吡啶N形成内部氢键，异吲哚羧酸25表现出良好的IP6K1抑制作用，但依然是P-gp底物。酰胺26a-c的效力略有下降，以甲...

药渡Cyber解析MTA协同PRMT5抑制剂AZ-PRMT5i-1的发现与结构优化

上述实验表明，此类化合物是潜在的MTA协同PRMT5抑制剂。在体外ADME评估中，该化合物表现出适度的脂溶性和代谢稳定性，但渗透性较低，这可能会影响其口服药代动力学特性。化合物1与PRMT5的共晶结构显示，该化合物与底物口袋结合，胍基噻唑位于精氨酸口袋内，并与蛋白质形成多重相互作用，包括胍基N1-H与Glu444侧链间...

一文搞懂 “抑制剂-激活剂-激动剂-拮抗剂-反向激动剂-阻滞剂”

竞争性抑制(competitiveinhibition)是指抑制剂与酶底物结构类似、结合位点相同,二者竞争性与酶结合,当抑制剂浓度远大于底物浓度时,主要产生酶-抑制剂复合物(EI),无法得到产物,酶促反应被抑制。磺胺类抗菌药物(SAs)就是典型的竞争性抑制剂,SAs与二氢叶酸合成酶底物对氨基苯甲酸(PABA)结构类似,当SAs体内浓度远大于PAB...

中国科大张凯铭团队解析人源m6A甲基化酶复合物冷冻电镜结构

总之,该研究首次解析了m6A修饰过程中其重要调控作用的MACOM复合物的高分辨冷冻电镜结构和全酶复合物(MAC+MACOM)核心结构模型,并进一步提出了合理的m6A甲基化酶复合物修饰RNA底物的作用模型。由此为开发针对m6A修饰的抑制剂或药物提供了除MAC催化亚基复合物以外的新靶点的结构基础,以实现对RNAm6A修饰相关癌症等人类疾病...

ADC的方方面面,你了解多少?|蛋白|介导|基化|活性|偶联|复合物...

在ADC技术领域,使用类似amatoxins的转录抑制剂是一种相对较新的方法。九种天然存在的amatoxin衍生物具有相同的骨架结构,一个由八个L-构型氨基酸组成的大环,通过亚砜部分连接在色氨酸和半胱氨酸残基之间。amatoxins的三个侧链是羟基化的,OH基团具有良好的水溶性并与目标分子结合。两种肽,α-鹅膏糖蛋白和β-鹅膏毒素...

...公司Nurix:首次公开同类首创CBL-B抑制剂NX-1607的化学结构和...

2024年3月20日,NurixTherapeutics(简称“Nurix”)在2024年召开的美国化学会(ACS)会议上,首次披露了NX-1607的最新研究发现和药物结构(www.e993.com)2024年11月9日。NX-1607是第一个进入临床阶段的CBL-B抑制剂,目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b期剂量递增/扩展试验,以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学(PK...

...中科院高福团队:m-AMSA抗非洲猪瘟病毒pP1192R双功能机制的结构...

图1:apo状态下ASFVpP1192R的生化特性及整体结构受pP1192R与其他TopoIIA整体结构相似性的启发,作者接下来研究了一些TopoIIA抑制剂在蛋白质水平上阻止pP1192R功能的能力。在pP1192R或其应答靶点与超卷曲pUC19质粒存在的情况下,首次对7种具有代表性的第二、第三和第四代氟喹诺酮类药物和一类新型细菌拓扑异构酶...

Science丨施一公/周瑞团队揭示γ-分泌酶识别并切割底物的分子机制

2014-2015年,该组先后在Nature报道了分辨率为4.5??及3.4??人源γ-分泌酶的三维结构4,5。2018-2019年,分别在Nature和Science发表论文报道了γ-分泌酶结合重要底物Notch和APP-C83的三维结构2,3。2021年,在Cell杂志报道了γ-分泌酶结合小分子抑制剂和调节剂的原子分辨率结构,阐明了γ-分泌酶识别小...

...者共同揭示囊泡乙酰胆碱转运蛋白VAChT的底物识别和药物抑制机制

图1.VAChT识别抑制剂vesamicol和底物乙酰胆碱(ACh)的分子机制本课题组利用此前在囊泡单胺转运蛋白VMAT2(SLC18A2)研究中所开发的蛋白改造方法(Pidathalaetal.Nature2023),成功解析了VAChT与vesamicol以及底物乙酰胆碱结合的冷冻电镜结构。在这些结构中,VAChT均呈现MFS超家族转运蛋白的经典lumen-facing构象。Vesam...

...团队揭示BRCA1/2缺陷细胞通过复制叉稳定性重建导致PARP抑制剂...

PARP抑制剂利用合成致死(SyntheticLethality)效应杀死携带BRCA1/2(Breastcancersusceptibilitygene)缺陷的肿瘤细胞,在临床上具有重要意义。然而,一部分肿瘤细胞可以通过恢复同源重组修复,或重建复制叉稳定性等机制,对PARP抑制剂产生耐药。由于学术界对复制叉稳定性维持机制的研究尚浅,因此对BRCA1/2缺陷肿瘤细胞如何通...