...合作研究发现S2口袋控制冠状病毒3C样蛋白酶的属特异性底物选择性

CoV3CLpro抑制剂模拟肽底物中3CLpro与P4-P1'位点(P和P'分别表示易断裂键前后的残基)之间的相互作用,以获得抑制效力和特异性。CoV3CLpro底物结合模式的轻微改变可能会影响抑制剂结合,而不会影响肽底物相互作用。然而,CoV3CLpro底物特异性多样性背后的分子机制尚未阐明,这阻碍了属特异性和广谱抑制剂的设计和优...

Nature:吴惊香团队揭示去甲肾上腺素转运蛋白底物结合和抑制的结构...

该研究解析了关键的神经系统疾病靶标——人源去甲肾上腺素转运体(Norepinephrinetransporter,hNET)三个不同功能状态下的高分辨率结构,揭示了其底物识别及抑制剂抑制作用机制,为以NET为靶标的药物研发提供了结构基础。为解决人源去甲肾上腺素转运体(hNET)小分子量蛋白结构解析困难的问题,研究人员在不影响蛋白表达和...

...者共同揭示囊泡乙酰胆碱转运蛋白VAChT的底物识别和药物抑制机制

图1.VAChT识别抑制剂vesamicol和底物乙酰胆碱(ACh)的分子机制本课题组利用此前在囊泡单胺转运蛋白VMAT2(SLC18A2)研究中所开发的蛋白改造方法(Pidathalaetal.Nature2023),成功解析了VAChT与vesamicol以及底物乙酰胆碱结合的冷冻电镜结构。在这些结构中,VAChT均呈现MFS超家族转运蛋白的经典lumen-facing构象。Vesam...

【科技前沿】Cell | 赵岩研究组揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物...

由于GlyT1与NMDA受体高度共定位,抑制GlyT1可以提高突触间隙的甘氨酸浓度,促进NMDA受体激活。因此,GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点之一,多家制药企业开发了选择性抑制GlyT1的化合物作为精神分裂症的候选治疗药物,并开展了大量临床研究。然而,目前针对GlyT1的治疗精神分裂症的药物仍处在临床试验阶段,探究GlyT1底物识...

Cell:赵岩团队揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物识别和抗精神分裂...

由于GlyT1与NMDA受体高度共定位,抑制GlyT1可以提高突触间隙的甘氨酸浓度,促进NMDA受体激活。因此,GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点之一,多家制药企业开发了选择性抑制GlyT1的化合物作为精神分裂症的候选治疗药物,并开展了大量临床研究。然而,目前针对GlyT1的治疗精神分裂症的药物仍处在临床试验阶段,探究GlyT1底物...

科研人员揭示囊泡单胺转运蛋白VMAT2的药物抑制及底物转运机制

该工作首次报道了人源VMAT2蛋白结合抑制剂TBZ、RSP及其底物5-羟色胺(5-HT)的冷冻电镜结构,揭示了两种抑制剂发挥功能以及VMAT2转运底物的分子机制(图1)(www.e993.com)2024年11月7日。VMAT2蛋白的分子量仅约56kDa且缺乏可溶结构域,这对使用冷冻电镜技术进行结构解析提出了巨大的挑战。作者采取融合蛋白的策略,将MBP蛋白刚性融合在VMAT2的N端,...

【CVIA综述】抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂的心房颤动毒性:对线粒体...

该综述深入探讨了酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在抗肿瘤治疗中的潜在非靶向效应,特别是它们对线粒体功能和心脏底物利用的影响,以及这些影响如何可能导致房颤(AF)的发生。TKIs作为一类新型抗肿瘤药物,其在延长患者生存期方面的显著疗效已被广泛认可。然而,TKIs引起的心房颤动(AF)副作用严重制约了其临床应用。

Nature | 吴惊香课题组揭示去甲肾上腺素转运蛋白底物结合和抑制的...

图hNET三种功能状态代表性结构、特征以及MIBG和radafaxine结合位点比较综上,作者通过冷冻电镜对hNET三个不同功能状态的结构进行解析,发现hNET的整体结构类似于MATs家族成员;MIBG-结合的结构展示了hNET底物结合口袋的独特性,保证了其对NA特异性的摄取;radafaxine通过占据底物结合位点并可能阻止其构象变化来抑制hNET。

今日《自然》:赵岩合作团队破解去甲肾上腺素转运体转运及抑制机制

与底物结合的复合物结构对比可以看到,χ-MrlA的结合位置与底物分子并没有重合,这也从结构水平解释了χ-MrlA是NET的非竞争性抑制剂。结合结构分析以及突变体功能实验验证,研究人员还揭示了χ-MrlA选择性抑制NET,但不抑制同为单胺类转运体的血清素转运体(SERT)和多巴胺转运体(DAT)的关键结构基础。这些信息为靶向单...

科学家发现抑制YTHDF1可缓解脆性X染色体综合症

图2.SAC是选择性底物竞争性YTHDF1小分子抑制剂综上所述,该研究揭示了m6A“阅读子”YTHDF1的抑制在改善脆性X染色体综合征的调控机制和潜在干预效果,为相关临床治疗提供了新的潜在靶标。获得的YTHDF1小分子抑制剂,不仅为YTHDF1的功能研究提供工具,也为靶向YTHDF1的药物开发提供先导结构。同时,该研究也为中药丹...