辉瑞公司:M4选择性正变构调节剂(PAM)的脑渗透设计

用2,4-嘧啶（16）替代3-吡啶显着增强了酸稳定性（T1/2>72h），保持了对hM4受体的效力（EC50=36nM），改善了内在清除率（HLM<8）。然而，可能是由于极性表面积增加，大鼠M4效力以及外排倾向显著变差（NIHMDRBA/AB=12）。异构体3,5-嘧啶（17）保持了hM4效力（EC50=63nM）和低内在清除率（HLM<8）...

Dr.X 文献速递 | 聚焦自免:白介素 17A 口服 PPI 调节剂的发现之路

把化合物cpd1和Pfizer3进行叠合,如图6所示,表明二苯甲基甘氨酸可能是合适的核心氨基酸,每个苯基部分占据cpd1或Pfizer3的氯苯基占据的空间(图6)。图6.化合物cpd1和Pfizer3的叠合图●2.Hits的优化——R1探索为了减少分子量和极性表面积,提高分子的口服生物利用度和成药性,对苯胺取代基(R1)部分进行探索...